faktor pertumbuhan hematopoetik

Faktor Pertumbuhan Hematopoetik

a.       Sejarah

1950an Konsep modern mengenai pertumbuhan dan diferensiasi sel hematopoetik dikembangkan, para peneliti membuktikan peranan sel-sel limpa dan sumsum tulang dalam pembentukan kembali jaringan hematopoetik dan hewan-hewan yang diradiasi.  Tahun 1961, Till dan McCulloch mampu menunjukkan bahwa tiap sel hematopoetik dapat membentuk nodul hematopoetik makroskopik pada limpa tikus yang diradiasi, 1966, ditemukan peranan faktor pertumbuhan dalam hematopoesis menggunakan tehnik kultur sumsum tulang. Kemudian tahun 1977 dilakukan penelitian yang menyeluruh mengenai terbentuknya eritropoetin. ¹

b.      Fisiologis

Faktor pertumbuhan hematopoetik dan limfopoetik dihasilkan oleh sejumlah sel sumsum tulang dan jaringan perifer. Faktor pertumbuhan merupakan senyawa glikoprotein yang aktif pada konsentrasi yang sangat rendah, dan biasanya aktif terhadap lebih dari satu garis keturunan sel. Sebagian besar menunjukkan interaksi sinergis dengan factor-faktor lain, seperti suatu “jaringan kerja”, yang stimulasinya terhadap suatu garis keturunan sel oleh suatu faktor pertumbuhan akan mnginduksi produksi faktor pertumbuhan tambahan. Akhirnya biasanya faktor pertumbuhan bekerja pada beberapa titik dalam proses ploriferasi dan diferensisasi sel serta dalam fungsi sel matang. ¹

              Faktor pertumbuhan hematopoetik merupakan hormon glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor hemopoetik dan fungsi sel-sel matur. Faktor pertumbuhan dapat bekerja secara lokal di tempat produksinya melalui kontak antar sel atau bersirkulasi dalam plasma. Zat-zat tersebut dapat berinteraksi dengan matriks ekstraseluler untuk membentuk celah tempat sel induk dan sel progenitor melekat. ²

            Limfosit T, monosit (dan makrofag) serta sel stroma merupakan sumber faktor pertumbuhan kecuali eritropoetin, yang 90 % nya disintesis di ginjal dan trombopoetin yang terutama di produksi di hati.³ Antigen dan endotoksin mengaktifkan limfosit T atau makrofag untuk melepaskan interleukin-1 (IL-1) dan faktor nekrosis tumor (TNF) yang kemudian meransang sel lain termaksud sel endotel, fibroblast, sel T lain, dan makrofag untuk menghasilkan faktor pertumbuhan koloni granulost makrofag/ GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL6 dan faktor pertumbuhan lain dalam jaringan yang saling berinteraksi.²

Gambar Tempat Kerja Faktor Pertumbuhan pada Diferensiasi dan Pematangan Jalur-Jalur Sel Sumsum.¹

c.       Jenis-jenis Faktor Pertumbuhan

1.      Eritropoetin

Menstimulasi proliferasi dan pematangan progenitor eritroid (BFU-E dan CFU-E) untuk meningkatkan produksi sel darah merah. Eritropoetin dihasilkan oleh sel interstisial peritubulus ginjal di bawah kendali gen tunggal pada kromosom 7 manusia dan sebagian kecil diproduksi di jaringan hati dan otak.³ Setelah dilepaskan, eritropoetin menuju ke sumsum tulang, kemudian berikatan dengan reseptor pada permukaan progenitor eritroid yang terlibat dan diinternalisasi.¹

Pada saat ini sudah terdapat Eritropoetin rekombinan (recombinant human Erythropoietin/ rHuEPo) pada manusia yang diproduksi menggunakan jalur sel mamalia hampir identik dengan hormone endogen. Eritropoetin ini sangat efektif digunakan untuk  anemia (kadar Hb yang rendah),  terutama anemia akibat respons eritropoetin yang buruk terutama pada anemia gagal ginajl kronik, pada pasien AIDS, akibat kanker, pembedahan dan donasi darah autolog, dan penggunaan lainnya.³

Pada eritropoetin rekombinan ini dapat meningkatkan sintesis dari eritropoetin di ginjal sehingga pengangkutan oksigen dapat meningkat. Tetapi pada saat ini penggunaan eritropoetin rekombinan banyak gunakan oleh para atlet karena penggunaanya pada atlet dapat meningkatkan kinerja dari atlet tersebut. Efek samping yang dapat terjadi adalah memburuknya hipertensi yang ditandai dengan peningkatan hematokrit yang cepat. ³

2.      Faktor Sel Stem (SCF, ligan c-kit, factor Steel) dan LIGAN FLT-3 (FL)

Bekerja secara sinergis dengan rentang yang luas terhadap faktor penstimulasi koloni dan interleukin lain untuk menstimulasi sel stem yang terlibat dan bersifat puripoten. FL juga menstimulasi sel dendrit dan sel natural killer ( respon anti tumor) kemudian SCF juga mnestimulasi sel mast dan melanosit.¹

3.      Interleukin (IL-1-12)

IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11

·         Bekerja secara sinergis satu sama lain dan SCF, GM-SCF, G-CSF, dan EPO untuk menstimulasi BFU-E, CFU-E,GEMM, CFU-G, CFU-M, CFU-E, dan pertumbuhan CFU-Meg.¹

·         Berbagai peranan imunologis, termaksud stimulasi pertumbuhan sel B dan sel T

·         IL-6 menstimulasi sel myeloma manusia untuk berploriferasi

·         IL-6 dan IL-11 menstimulasi BFU-Meg untuk meningkatkan produksi platelet

IL-5

·         Mengendalikan kelansungan hidup dan diferansiasi eosinofil

IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12

·         Menstimulasi pertumbuhan dan fungsi sel T, sel B, sel NK, dan monosit

·         Menstimulasi bersama sel B, T, dan LAK

IL-8, IL-10

·         Berbagai aktivitas imunologis yang melibatkan fungsi sel B dan T

·         IL-8 bekerja sebagai faktor kemotaktik untuk basofil dan neutrofil.¹

4.      Faktor Penstimulasi-Koloni Granulosit Makrofag (GM-CSF)

GM-CSF bekerja secara sinergis dengan SCF, IL-1, IL-3, dan IL-6 untuk menstimulasi CFU-G, CFU-M, dan CFU-Meg untuk meningkatkan produksi neutrofil dan monosit. GM-CSF bersama dengan EPO dapat mendorong pembentukan BFU-E dan mempertinggi mikgrasi, fagositosis, produksi superoksida, dan toksisitas neutrofil, monosit, dan eosinofil yang diperantarai oleh sel dan bergantung antibodi, kemudian juga mencegah proteinosis alveoli.¹

GM-CSF rekombinan (sargramostin) pada manusia merupakan glikoprotein dengan 127 asam amino yang diproduksi oleh ragi. Efek terapi utamanya adalah menstimulasi mielopoiesis. Penerapan klinis awal adalah terhadap pasien yang sedang menjalani trasnpalantasi sumsum tulang autolog. Dengan mempersingkat durasi neutropenia, morbiditas dapat dikurangi. Senyawa ini juga akan menstimulasi mielopoiesis pada beberapa pasien neutropenia siklik, mielodisplasia, anemia aplastik, atau neutropenia akibat AIDS.¹

Penggunaan dosis yang tinggi dapat menyebabkan efek samping yang lebih sering muncul, seperti nyeri tulang, rasa tidak enak badan, gejala-gejala seperti flu, demam, diare, dispnea, dan ruam. Penggunaan GM-CSF pada pasien yang sensitive dapat menunjukkan reaksi akut terhadap dosis pertama yang ditanda dengan kemerahan di wajah, hipotensi, mual, muntah dan dispnea, serta menurunya kejenuhan oksigen arteri akibat sekuestrasi granulosit di sirkulasi pulmonari. Pada penggunaan jangka panjang dapat mengalami sindrom kebocoran kapiler, disertai edema perifer serta efusi pleura dan efusi perikadrial.¹

5.      Faktor Penstimulasi Koloni Granulosit (G-CSF)

 Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) merupakan protein hormon manusia yang tergolong sebagai sitokin dan memiliki aplikasi terapeutik sangat penting. G-CSF merupakan regulator penting dalam pembentukan sel darah putih (neutrofil) atau granulopoiesis dengan cara menstimulasi CFU-G, mempertinggi aktivitas fagositosik dan sitotoksik neutrofil dan beberapa fungsi sel granulosit neutrofil matang.⁴

G-CSF rekombinan merupakan salah-satu obat yang efektif mengatasi neutropenia. Neutropenia merupakan suatu kondisi dimana jumlah sel darah putih dalam tubuh sangat rendah sehingga tubuh rentan terhadap serangan penyakit. Neutropenia dapat terjadi akibat bawaan secara genetik (kongenital neutropenia) seperti neutropenia kronik atau disebabkan oleh sesuatu (neutropenia didapat) misalnya infeksi, kemoterapi kanker atau kekurangan nutrisi tertentu seperti vitamin B12, asam folat dan copper. ⁴

Pada kemoterapi kanker G-CSF rekombinan digunakan untuk meningkatkan kandungan sel darah putih khususnya dan mencegah komplikasi saat dan pasca kemoterapi kanker. G-CSF akan menstimulasi secara cepat terbentuknya koloni sel-sel darah putih yang rusak akibat kemoterapi dan memperkuat pertahanan tubuh terhadap serangan infeksi.⁴

Ada beberapa produk komersial hG-CSF yang tersedia di pasar saat ini antara lain filgrastim (Neupogen), lenograstim (Granocyte) dan pegfilgrastim (Neulasta). Filgrastim dan Pegfilgrastim adalah hG-CSF rekombinan yang diproduksi pada bakteria (E. coli) kemudian terdapat juga Lenograstim  yang diproduksi pada sel mamalia (sel CHO).⁴

6.      Faktor Penstimulasi Koloni Makrofag/ Monosit (M-CSF, CSF-1)

Faktor pertumbuhan myeloid merupakan glikoprotein yang menstimulasi proliferasi dan diferensiasi satu jalur sel myeloid atau lebih. Senyawa ini dapat meningkatkan fungsi monosit dan granulosit dewasa. M-CSF menstimulasi CFU-M untuk meningkatkan prekursor monosit dan mengaktivasi dan mempertinggi fungsi monosit/ makrofag.¹

7.      Faktor Penstimulasi- Koloni Makrofag (M-CSF)

Kerja M-CSF menstimulasi CFU-M untuk meningkatkan prekursor makrofag/monosit dan bekerja sama dengan jaringan dan faktor pertumbuhan lainnya untuk menentukan proliferasi, diferensiasi, dan kelansungan hidup suatu rentang sel sistem fagosit berinti tunggal.

M-CSF rekombinan pada saat ini masih dalam perlu penelitian tetapi penggunaannya masih diterapkan walaupun dengan efek samping seperti splenomegali dan trombositopenia. M-CSF rekombinan yang digunakan lebih banyak dalam bentuk kombinasi dengan IL-3 dan FL pada prekursor sumsum primitive yang dapat memberikan respon neutrofil yang lebih besar daripada pemberian tampa kombinasi.¹

8.      Trombopoietin (TPO, ligan Mpl)

Trombopoietin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan oleh hati dan ginjal. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoetin (C-MPL) dan mengeluarkannya dari sirkulasi karena itu kadar trombopoetin tinggi pada trombostitopenia akibat aplasia sumsum tulang dan sebaliknya. Trombopoetin menstimulasi diferensiasi sel stem menjadi progenitor megakariosit, menstimulasi megakariosit secara selektif untuk meningkatkan produksi platelet, dan bekerja secara sinergis dengan faktor pertumbuhan lain, terutama IL-6 dan IL-1.²

Kloning dan ekspresi trombopoetin rekombinan pada manusia, yakni sitokin yang secara selektif menstimulasi megakariositopoesis. Efektivitas penggunaan kombinasi trombopoetin dengan G-CSF atau GM-CSF bersama dengan eritropoetin memberikan dampak besar terhadap pengobatan penyakit hematologi utama serta anemia, neutropenia, dan trombositopenia yang disebabkan oleh kemoterapi dosis tinggi.¹

DAFTAR PUSTAKA

1.      Hardman, JG., Limbird, LE. 2008. Goodman dan Gilman Dasar Farmakologi Terapi, volume 2, edisi 10. Jakarta: EGC

2.      Hoffbrand, AH., Pettit JE., Moss PAH. 2005. Hematologi: kapita selekta edisi 4. Jakarta: EGC

3.      S Elliott. Review Erythropoiesis- stimulating agents and other menthods to enhance oxygen transport. Department of Hematology, One Amgen Center, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA, January 2008, 1-5.

4.      Fuadl, AM., Agustiyantil, DF., Santosol, A. Journal of applied and industrial biotechnology in tropical region; Konstruksi gen CSF3 sintetik penyandi granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) manusia dengan teknik PCR, oktober 2009, Vol. 2, No. 2.